【行业前沿】同时激活T细胞和NK细胞，这个免疫靶点被认为是未来抗癌神药的热门靶点

现如今，免疫治疗已成为炽手可热的肿瘤治疗方式，而其中免疫检查点抑制剂更是备受关注的要点。

经典靶点PD-1/PD-L1、CTLA-4等为主的药物已经应用于临床肿瘤治疗，但在实际应用中也会带来一定副作用、耐药性及存在适用人群有限的缺点，为了进一步挖掘对肿瘤治疗更具应用价值的免疫检查点，成了科学家们探索的重点方向。

而近年来颇受关注的TIGIT，同时能够激活T细胞与NK细胞的热门靶点，让人充满期待。

此前，TIGIT靶点曾分别被发现在T细胞活化、平衡NK细胞上有着重要作用，这个发现被先后发表于《Nature  Immunology》杂志。

△ 表面蛋白TIGIT通过促进成熟的免疫调节树突状细胞的生成来抑制T细胞活化

△  阻断检查点受体TIGIT可防止NK细胞衰竭并引发有效的抗肿瘤免疫力

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TIGIT是如何调节T细胞的

如何更有效的激活T细胞，被认为是对抗肿瘤的必要条件，科学家们也一直在T细胞上探索更多可能性。

早在2008年，科学家Jane L Grogan团队偶然发现了一个在T细胞和NK细胞中特异性表达的基因——TIGIT（T cell Ig and ITIM domain, 也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）。从此开启了对TIGIT这个靶点的热切而深入的探索之路。

2014年，Grogan团队终于在人类血液样本、非小细胞肺癌组织样本和荷瘤小鼠模型上，发现了TIGIT与T细胞之间的关系。

研究人员发现，与健康人外周血单个核细胞（PBMC）相比，非小细胞肺癌患者PBMC中的CD8+ T细胞TIGIT表达水平提高三倍，肿瘤浸润CD8+ T细胞的TIGIT表达水平提高四倍。

△ 非小细胞肺癌的PBMC和TIL中T细胞的TIGIT表达水平

此外，研究人员还发现，TIGIT与PD-1/PD-L1通路对肿瘤浸润CD8+T细胞有协同抑制作用。而同时使用抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的抗癌效果显著更好，肿瘤体积缩小和小鼠生存时间改善明显。

△ 联合阻断TIGIT和PD-L1可以缩小肿瘤体积与生存期延长

这也就意味着，抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的联合使用，能逆转肿瘤浸润CD8+T细胞的耗竭状态，恢复其杀伤癌细胞的能力。

而关于TIGIT的抑制作用，不仅在T细胞上表现明显，更在NK细胞的抑制上，也是非常关键的点。

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TIGIT对NK细胞的影响

作为先天性免疫细胞，NK细胞在杀死肿瘤细胞启动适应性免疫反应中扮演着重要角色。而TIGIT也是NK细胞表面的一个重要抑制分子。

此前，中国科学技术大学田志刚、孙汭团队就发现了TIGIT分子对NK细胞影响的研究成果。

他们发现，肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力。

△ 抗TIGIT抗体对NK细胞活性的影响

通过使用动物模型验证后发现，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。

也就是说，TIGIT的表达与NK细胞密切相关，抑制TIGIT可以恢复NK细胞的抗癌活性。更重要的是，抗PDL1与抗TIGIT的治疗效果依赖于NK细胞的存在。这也为两种抑制剂联合使用提供了思路。

这个研究表明，TIGIT构成了NK细胞中以前未被认识的检查点，并且单独或与其他检查点受体结合靶向TIGIT是一种有前途的抗癌治疗策略。

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TIGIT抑制剂的抗癌治疗值得期待

通过以上介绍，我们不难看出，用抗TIGIT抗体阻断TIGIT/PVR信号通路，能达到同时解除肿瘤对肿瘤浸润性CD8+ T细胞和NK细胞的抑制，真可谓一箭双雕。

当然，可能还不止T、NK这两种细胞，随着研究的进展，研究人员还发现，TIGIT还对抗原提呈的树突状细胞、具有免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）等都有抑制作用。

这也为靶向TIGIT的免疫治疗开辟了新天地。

而在刚刚闭幕的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，TIGIT联合PD-L1带了令人鼓舞的结果。

结果显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的ORR有改善（31.3% vs 16.2%），中位PFS有提升（5.4个月 vs 3.6个月），疾病进展风险下降43%，联用效果更好。